Discovery Studio

文章作(zuò)者： 華星信息技(jì)術(shù) 更新時(shí)間(jiān)：2020-03-31 09:48

Discovery Studio™（簡稱DS），基于Windows/Linux系統，面向生(shēng)命科學領域的新一代藥物發現與生(shēng)物大(dà)分子計(jì)算(suàn)模拟平台。它服務于生(shēng)命科學領域的實驗生(shēng)物學家(jiā)、藥物化學家(jiā)、結構生(shēng)物學家(jiā)、計(jì)算(suàn)生(shēng)物學家(jiā)和(hé)計(jì)算(suàn)化學家(jiā)，應用于蛋白質結構功能研究，以及藥物發現。為(wèi)科學家(jiā)提供易用的蛋白質模拟、藥物的設計(jì)與優化工具。通(tōng)過高(gāo)質量的圖形界面、經多(duō)年驗證的科學算(suàn)法以及集成的環境，DS将實驗數(shù)據的保存、管理(lǐ)與專業水(shuǐ)準的建模、模拟工具集成在一起，為(wèi)研究隊伍的合作(zuò)與信息共享提供平台。

Discovery Studio 藥物發現與生(shēng)物大(dà)分子計(jì)算(suàn)模拟平台的主要模拟功能包括：

  •   生(shēng)物大(dà)分子：蛋白/核酸的序列分析、蛋白進化分析、蛋白質三維結構的預測與模拟、蛋白質結構表面電(diàn)荷分析及pKa值預測、膜蛋白的結構預測與模拟、抗體(tǐ)結構的預測與模拟、蛋白理(lǐ)性設計(jì)、虛拟氨基酸突變、二硫鍵預測、虛拟丙氨酸掃描、虛拟飽和(hé)突變、蛋白聚集效應預測、抗體(tǐ)的設計(jì)與優化、抗體(tǐ)人(rén)源化、抗體(tǐ)親和(hé)力成熟、酶的設計(jì)與優化、核酸的設計(jì)與模拟、蛋白-蛋白（核酸/多(duō)肽）相互作(zuò)用預測、蛋白-小(xiǎo)分子相互作(zuò)用預測、X-ray晶體(tǐ)結構解析等；

  •   計(jì)算(suàn)化學：分子力學計(jì)算(suàn)和(hé)分子動力學模拟、拉伸分子動力學模拟、量子力學/分子力學（QM/MM）計(jì)算(suàn)等；

  •   基于靶标結構藥物設計(jì)：基于靶标結構的化合物虛拟篩選、全新藥物設計(jì)、me too/me better藥物設計(jì)、藥靶作(zuò)用機制(zhì)解釋、分子對接、基于片段的藥物設計(jì)與改造等；

  •   基于配體(tǐ)藥物設計(jì)部分：完全基于配體(tǐ)的藥效團設計(jì)、基于配體(tǐ)-受體(tǐ)複合物的藥效團設計(jì)、化合物數(shù)據庫的構建和(hé)篩選、藥效團數(shù)據庫的構建與保存、基于藥效團數(shù)據庫的反向找靶、定量構效關系分析（QSAR/QSPR）、構效關系分析（MMP）、虛拟組合化學庫的設計(jì)與分析、類藥性篩選、化合物構象搜索和(hé)分析、化合物ADMET性質預測等；

 

      基于上(shàng)述模拟功能，Discovery Studio的應用主要涵蓋藥物、化學、生(shēng)物三大(dà)學科，研究領域包括：疾病的發病機理(lǐ)研究、新藥發現和(hé)設計(jì)、生(shēng)物信息學、結構生(shēng)物學、酶學、免疫學、病毒學、蛋白質工程、腫瘤研究、食品科學、環境毒理(lǐ)研究等。

Discovery Studio功能模塊簡介

基本界面和(hé)顯示模塊

  •  Discovery Studio Standalone

  •  Discovery Studio Visualizer Client

  •  Pipeline Pilot Server

  •  Discovery Studio Visualizer

  •  ActiveX Control

蛋白質模建及模拟模塊

  •  DS MODELER

  •  DS Protein Refine

  •  DS Protein Families

  •  DS Protein Health

  •  DS Sequence Analysis

  •  DS Protein Docking

  •  DS Biopolymer

  •  DS Protein Aggregation

分子力學、分子動力學、分子力學/量子力學模拟模塊

  •  DS CHARMm

  •  DS CHARMm Lite

  •  DS CFF （高(gāo)級II類力場(chǎng)）

  •  DS MMFF （Merck Molecular Force Field）

  •  DS Analysis

  •  DS QUANTUMm

基于結構的藥物發現和(hé)設計(jì)模塊

  •  DS Flexible Docking

  •  DS LigandFit

  •  DS LibDock

  •  DS LigandScore

  •  DS CDOCKER

  •  DS GOLD interface

基于片段的藥物設計(jì)模塊

  •  DS Ludi

  •  DS De Novo Evolution

  •  DS MCSS

  •  DS Grow Scaffold

  •  DS Replace Fragment

基于藥效團的藥物發現和(hé)設計(jì)模塊

  •  DS Catalyst Conformation

  •  DS Catalyst Hypothesis

  •  DS Catalyst Shape

  •  DS Catalyst Score

  •  DS Catalyst Structure Based Pharmacophore （SBP）

  •  DS Catalyst DB Build

  •  DS Catalyst DB Search

  •  DS De Novo Ligand Builder

  •  PCDB （PharmaCoreDB）

  •  PharmaDB

基于小(xiǎo)分子的藥物發現和(hé)設計(jì)模塊

  •  DS QSAR，DS QSAR+

  •  DS MMP

  •  DS DMOL3 Descriptor

  •  DS Library Design

  •  DS ADMET & TOPKAT Toxicity Bundle

生(shēng)物大(dà)分子X-ray晶體(tǐ)結構解析模塊

  •  DS X-RAY

 

基本界面和(hé)顯示模塊

  •  Discovery Studio Standalone

可(kě)視(shì)化界面，是利用Discovery Studio軟件進行(xíng)分子設計(jì)和(hé)模拟的基礎，支持“服務器(qì)（server）-客戶端（client）”安裝在同一台機器(qì)上(shàng)的運行(xíng)模式。與Pipeline Pilot Server結合在一起，提供化學/生(shēng)物學數(shù)據顯示、動态變化展示、三維作(zuò)圖、動畫(huà)的輸出等顯示功能，及許多(duō)其它模拟分析功能，如三維分子的構建、受體(tǐ)結合口袋的快速顯示、分子間(jiān)2D/3D相互作(zuò)用的分析與現實、基于MMP方法的SAR分析、基于藥化反應進行(xíng)化合物的片段生(shēng)長、基于電(diàn)子等排體(tǐ)替換的化合物骨架躍遷以及二硫鍵突變位點預測。

 

  •  Discovery Studio Visualizer Client

“服務器(qì)（server）-客戶端（client）”運行(xíng)模式中、客戶端的可(kě)視(shì)化界面，用于訪問和(hé)使用服務器(qì)端的Discovery Studio軟件。必須與服務器(qì)端配置的Pipeline Pilot Server協同工作(zuò)，為(wèi)用戶提供數(shù)據、工作(zuò)流程和(hé)計(jì)算(suàn)資源的共享。

 

  •  Pipeline Pilot Server

軟件的計(jì)算(suàn)服務器(qì)端。

 

  •  Discovery Studio Visualizer

免費的分子結構顯示和(hé)分析軟件，包含Discovery Studio Visualizer Client的部分顯示功能，但(dàn)無法與計(jì)算(suàn)服務器(qì)Pipeline Pilot連接。此産品通(tōng)過注冊下載獲得(de)。

 

  •  ActiveX Control

免費的分子三維結構顯示插件。适用于Windows環境，該插件可(kě)以幫助用戶在IE、Powerpoint中直接顯示和(hé)分析分子的三維結構。此産品通(tōng)過注冊下載獲得(de)。

 

蛋白質模建及模拟模塊

  •  DS MODELER

隻要給出未知結構序列與另一個(gè)已知三維結構且具有(yǒu)一定同源性的蛋白，利用工業标準的快速同源模建方法，便可(kě)自動并快速預測蛋白結構。可(kě)預測的蛋白結構類型包括酶、抗體(tǐ)、跨膜蛋白。對于靶标發現及蛋白家(jiā)族功能結構分析，MODELER是一個(gè)理(lǐ)想的解決方案。用MODELER還(hái)可(kě)以模拟蛋白突變，進行(xíng)loop區(qū)模建及基于結構的比對并構建有(yǒu)配體(tǐ)結合的蛋白結構模型。結合Sequence Analysis模塊，可(kě)以全自動完成抗體(tǐ)Fab區(qū)、Fv區(qū)以及全長抗體(tǐ)結構的模建。結合Discovery Studio裏模拟及以結構為(wèi)基礎的藥物設計(jì)的功能模塊，用MODELER還(hái)可(kě)以深入研究蛋白結構及功能的關系。同時(shí)，MODELER程序支持并行(xíng)計(jì)算(suàn)。

 

  •  DS Protein Refine

利用CHARMm對模建好的蛋白質進行(xíng)側鏈和(hé)loop區(qū)的優化，提高(gāo)蛋白同源模型的準确性。

 

  •  DS Protein Families

分析蛋白家(jiā)族蛋白序列的保守模式以及在三維結構上(shàng)保守殘基的位置，可(kě)以在分子水(shuǐ)平上(shàng)更好地了解到蛋白功能機制(zhì)。Protein Families簡單易用的流程（protocols），也可(kě)一步步地引導用戶進行(xíng)分析，從蛋白家(jiā)族的序列或結構比對，到進化蹤迹分析。而進化蹤迹分析包括用分層聚類的方法來(lái)建立蛋白家(jiā)族系統樹(shù)（phylogenetic tree）圖以及把這些(xiē)得(de)到的功能注釋信息畫(huà)到三維結構上(shàng)去。進行(xíng)序列比對時(shí)，允許根據需要對比對結果添加約束，提高(gāo)活性部位關鍵殘基的比對效果。

 

  •  DS Protein Health

蛋白質三維結構合理(lǐ)性評價工具。Protein Health模塊運用Profiles 三維方法，通(tōng)過将三維結構的結構環境與特定氨基酸殘基的優先外界環境相比較，獲得(de)相關結構性質與氨基酸序列信息之間(jiān)的關系。通(tōng)過Protein Health模塊的分析，用戶可(kě)以方便快速地找到蛋白質結構中不合理(lǐ)的區(qū)域。

 

  •  DS Sequence Analysis

與功能已知的其它蛋白序列進行(xíng)比對，是确定蛋白生(shēng)物功能的*步。用Sequence Analysis可(kě)以讓用戶使用BLAST及PSI-BLAST算(suàn)法來(lái)搜索本地數(shù)據庫或者NCBI網上(shàng)數(shù)據庫，确定蛋白序列的同源區(qū)域。搜索結果在交互的報告格式裏顯示以方便進行(xíng)進一步的分析及在其它Discovery Studio模塊裏面的使用。基于上(shàng)述分析序列分析結果，可(kě)以進行(xíng)進化樹(shù)的構建和(hé)分析。Discovery Studio同時(shí)還(hái)支持抗體(tǐ)序列的注釋功能、種系基因V基因和(hé)J基因的識别功能，以及基于蛋白序列進行(xíng)蛋白翻譯後修飾位點、抗原線性表位的預測功能和(hé)蛋白分子量、等電(diàn)點、淨電(diàn)荷等生(shēng)物物理(lǐ)學性質的計(jì)算(suàn)功能。

 

  •  DS Protein Docking

快速而準确的蛋白-蛋白（核酸/多(duō)肽）複合物結構預測工具。Protein Docking采用經典可(kě)靠的ZDOCK算(suàn)法預測蛋白-蛋白複合物結構，共包括ZDOCK、ZRANK、RDOCK三個(gè)計(jì)算(suàn)模塊。ZDOCK用于蛋白-蛋白剛性對接，ZRANK用于對ZDOCK得(de)到的結構進行(xíng)基于能量的重打分，RDOCK則基于CHARMm能量zui小(xiǎo)化方法優化ZDOCK得(de)到的結構。Discovery Studio中還(hái)提供對ZDOCK結果進行(xíng)包括聚類分析在內(nèi)的分析功能，幫助用戶方便快速地縮小(xiǎo)範圍，鎖定感興趣的複合物結構。

 

  •  DS Biopolymer

DS Biopolymer模塊整合了Delphi功能，為(wèi)用戶提供操作(zuò)簡單易學且實用的模型搭建以及生(shēng)物大(dà)分子靜電(diàn)勢分析工具。DS Biopolymer可(kě)用于搭建和(hé)修飾蛋白質和(hé)小(xiǎo)肽分子、将蛋白質複合物分成不同的組分、快速産生(shēng)肽類或蛋白質分子的性質分析報告、計(jì)算(suàn)蛋白的靜電(diàn)勢分布和(hé)溶劑化能以及蛋白氨基酸殘基pKa值、計(jì)算(suàn)蛋白偶極矩随pH的變化、評估蛋白質的溶解性和(hé)黏度。DS Biopolymer産生(shēng)的小(xiǎo)分子以及生(shēng)物大(dà)分子模型可(kě)以在Discovery Studio其他模塊中進行(xíng)進一步的分析。

 

  •  DS Protein Aggregation

預測抗體(tǐ)、蛋白、多(duō)肽等生(shēng)物類型的藥物在制(zhì)造、生(shēng)産過程的聚集效應，從而确定其穩定性。通(tōng)過預測影(yǐng)響蛋白自聚集的氨基酸位點，來(lái)進行(xíng)氨基酸突變，從而實現蛋白設計(jì)與優化。

 

分子力學、分子動力學、分子力學/量子力學模拟模塊

  •  DS CHARMm

工業标準的分子力學及動力學程序。基于哈佛的CHARMM模拟引擎，CHARMm不斷開(kāi)發升級并增加zui新的功能。利用經典而強大(dà)的CHARMm計(jì)算(suàn)引擎及CHARMm系列力場(chǎng)，進行(xíng)分子動力學模拟，動态研究蛋白、核酸、糖類、脂質、多(duō)肽、小(xiǎo)分子及相應的複合物等多(duō)種分子在不同環境和(hé)狀态下的熱力學及動力學特性。為(wèi)了研究時(shí)間(jiān)尺度更廣的生(shēng)物學過程，DS CHARMm還(hái)支持拉伸分子動力學模拟，可(kě)動态研究配體(tǐ)的去結合過程、通(tōng)道(dào)蛋白中離子/配體(tǐ)的拉離過程以及蛋白的去折疊過程及構象的變化，預測受體(tǐ)-配體(tǐ)結合自由能。基于DS CHARMm還(hái)可(kě)以采用虛拟的丙氨酸掃描（computational alanine scanning）、飽和(hé)突變（Saturated Mutation）方法分析氨基酸突變對蛋白質熱穩性、蛋白複合物親和(hé)力的影(yǐng)響，從而快速高(gāo)效地進行(xíng)蛋白質設計(jì)與優化。在Discovery Studio中CHARMm也可(kě)應用于基于結構的藥物設計(jì)模塊。基于CHARMm的對接算(suàn)法CDOCKER可(kě)以精确預測蛋白-配體(tǐ)相互作(zuò)用關系。在此基礎上(shàng)，利用CHARMm還(hái)可(kě)以進行(xíng)考慮藥效團限制(zhì)的分子對接。同時(shí)，通(tōng)過熵的計(jì)算(suàn)可(kě)以進一步提高(gāo)MM-GBSA和(hé)MM-PBSA受體(tǐ)-配體(tǐ)結合自由能計(jì)算(suàn)的準确性。用戶可(kě)以使用CHARMm組件定制(zhì)複雜的模拟流程，也可(kě)以将該流程與其它計(jì)算(suàn)應用軟件整合在一起使用。支持CHARMm、charmm36、charmm27、charmm22、charmm19力場(chǎng)，可(kě)模拟多(duō)種Poisson-Boltzmann （PB）和(hé)Generalized Born （GB）類型的隐形溶劑模型。支持并行(xíng)計(jì)算(suàn)。在DS4.0版本中又引入了NAMD模拟引擎，使得(de)計(jì)算(suàn)速度更快。

 

  •  DS CHARMm Lite

用CHARMm Lite預測配體(tǐ)與受體(tǐ)親合力，可(kě)得(de)到配體(tǐ)更加精确的打分及排序。CHARMm Lite也可(kě)用經過驗證的CHARMm、CFF或MMFF力場(chǎng)及其它幾個(gè)優化算(suàn)法進行(xíng)原位的配體(tǐ)優化，它的應用還(hái)可(kě)擴展到大(dà)量配體(tǐ)的高(gāo)通(tōng)量分析。所有(yǒu)的工作(zuò)都可(kě)以在後台并行(xíng)計(jì)算(suàn)。

 

  •  DS CFF （高(gāo)級II類力場(chǎng)）

第二類全原子力場(chǎng)，可(kě)以應用于蛋白、核酸、糖類、脂質、多(duō)肽等大(dà)部分生(shēng)物分子及小(xiǎo)分子結構的模拟研究。

 

  •  DS MMFF （Merck Molecular Force Field）

來(lái)自于從頭計(jì)算(suàn)和(hé)實驗數(shù)據的第二類力場(chǎng)，專為(wèi)準确處理(lǐ)構象能和(hé)非鍵相互作(zuò)用而設計(jì)，用于配體(tǐ)或有(yǒu)機小(xiǎo)分子的模拟研究。

 

  •  DS Analysis

分子動力學結果分析和(hé)顯示模塊。能夠分析和(hé)顯示分子動力學軌迹文件，包括對軌迹進行(xíng)主成分分析、計(jì)算(suàn)徑向分布函數(shù)、原子間(jiān)距離和(hé)角度等的變化分析、RMSD和(hé)RMSF的分析等。可(kě)以将分子軌迹文件以動态、曲線圖和(hé)表格的方式表現出來(lái)。Analysis模塊可(kě)以幫助用戶很(hěn)好地理(lǐ)解酶催化機制(zhì)、受體(tǐ)激活以及細胞信号轉導過程中分子構象與能量間(jiān)的相互影(yǐng)響。

 

  •  DS QUANTUMm

使用量子力學/分子力學（QM/MM）方法可(kě)以從電(diàn)子水(shuǐ)平精确優化靶标蛋白-配體(tǐ)複合物中，結合位點處的構象和(hé)能量，計(jì)算(suàn)精度高(gāo)于單純的力學優化。其中量化方法采用基于密度泛函理(lǐ)論的DMOL3程序，力學優化采用CHARMm。需要用戶定義相應的QM區(qū)和(hé)MM區(qū)。

 

基于結構的藥物發現和(hé)設計(jì)模塊

  •  DS Flexible Docking

受體(tǐ)柔性對接工具（“Induced-Fit”對接工具），可(kě)以實現配體(tǐ)與受體(tǐ)雙柔性對接，模拟配體(tǐ)與受體(tǐ)結合時(shí)的“誘導——契合”效應。Flexible Docking模塊先對蛋白活性口袋的側鏈産生(shēng)多(duō)個(gè)構象，然後将配體(tǐ)對接到受體(tǐ)的活性口袋當中，zui後對得(de)到的配體(tǐ)-受體(tǐ)複合物結構進行(xíng)優化。Flexible Dockingzui大(dà)的優勢在于準确，可(kě)以精細地研究配體(tǐ)-受體(tǐ)的相互作(zuò)用信息，适合于作(zuò)用機理(lǐ)研究。需要DS CHARMm， DS LibDock， DS Catalyst Conformation， DS Protein Refine模塊支持。

 

  •  DS LigandFit

基于形狀匹配的分子對接程序，采用蒙特卡羅方法對小(xiǎo)分子的柔性進行(xíng)采樣。LigandFit模塊可(kě)以方便快速地将小(xiǎo)分子化合物對接到生(shēng)物大(dà)分子的活性位點中，是一個(gè)快速、靈活的分子對接程序，可(kě)以考慮配體(tǐ)結合取向、結合構象以及形狀匹配等多(duō)種因素。LigandFit在高(gāo)通(tōng)量虛拟篩選時(shí)可(kě)并行(xíng)計(jì)算(suàn)。同時(shí)具有(yǒu)設置interaction filter的功能。

 

  •  DS LibDock

快速的分子對接工具，适用于對大(dà)規模數(shù)據庫進行(xíng)快速精确的虛拟篩選。LibDock根據小(xiǎo)分子構象與受體(tǐ)相互作(zuò)用熱區(qū)（Hotspot）匹配的原理(lǐ)将這些(xiē)構象對接到受體(tǐ)的結合口袋當中，其zui大(dà)的優勢在于速度快，可(kě)以并行(xíng)運算(suàn)，适合于進行(xíng)大(dà)規模虛拟篩選，與DS Catalyst Conformation中的CAESAR等快速生(shēng)成構象的方法結合使用更佳。

 

  •  DS LigandScore

采用經過驗證的打分函數(shù)以及特定的描述符，評價受體(tǐ)-配體(tǐ)間(jiān)的相互作(zuò)用。通(tōng)過對對接結果的分析，可(kě)幫助用戶确定結合模式方面可(kě)能存在的問題，區(qū)分正确或錯誤的結合構象，把不同結合構象的配體(tǐ)依次排序以供篩選或合成使用。可(kě)自定義參數(shù)，可(kě)将所有(yǒu)設置保存并與其他使用者共享。LigandScore在高(gāo)通(tōng)量的虛拟篩選時(shí)也可(kě)并行(xíng)計(jì)算(suàn)。

 

  •  DS CDOCKER

是基于CHARMm的對接程序，采用soft-core potentials以及optional grid representation将配體(tǐ)分子與受體(tǐ)活性位點進行(xíng)對接。首先采用高(gāo)溫動力學的方法随機搜索小(xiǎo)分子構象，随後采用模拟退火(huǒ)的方法将各個(gè)構象在受體(tǐ)活性位點區(qū)域進行(xíng)優化，從而使對接結果更加準确。Dock Ligands （Pharmacophore Restraints and CHARMm）方法還(hái)可(kě)以在使用CHARMm力場(chǎng)進行(xíng)對接的過程中考慮藥效團的限制(zhì)，這一功能的實現需要DS CHARMm和(hé)DS Catalyst Score的支持。

 

  •  DS GOLD interface

DS提供了GOLD程序的接口，并提供了設置interaction filter的功能。需要用戶有(yǒu)GOLD軟件才能使用。

 

基于片段的藥物設計(jì)模塊

  •  DS Ludi

全新藥物分子設計(jì)工具。使用Ludi來(lái)發現新的具有(yǒu)潛在活性的化合物，可(kě)節省研究者大(dà)量的時(shí)間(jiān)。Ludi強大(dà)的設計(jì)工具允許使用者在實驗分析之前模拟篩選，并允許對已有(yǒu)的化合物進行(xíng)改造。Ludi易于操作(zuò)，它包含有(yǒu)drug-like片段庫，同時(shí)也允許用戶将自己的分子片段加入到片段庫中。

 

  •  DS De Novo Evolution

在Ludi連接模式基礎上(shàng)發展而來(lái)的基于受體(tǐ)的小(xiǎo)分子藥物從頭設計(jì)方法。在給定母核結構的情況下，DS De Novo Evolution可(kě)以自動地為(wèi)研究人(rén)員設計(jì)潛在的與受體(tǐ)有(yǒu)高(gāo)親和(hé)力的小(xiǎo)分子化合物，大(dà)大(dà)縮短(duǎn)了全新小(xiǎo)分子藥物發現及改造的周期。DS De Novo Evolution能夠在一定分子骨架的基礎上(shàng)發現與受體(tǐ)結合位點結構和(hé)化學特征互補的全新小(xiǎo)分子，并可(kě)以進行(xíng)不同層次的優化，包括分子水(shuǐ)平和(hé)片段水(shuǐ)平，是設計(jì)Me-Better類藥物分子的有(yǒu)力工具。

 

  •  DS MCSS

基于片段的藥物設計(jì)工具。可(kě)以将多(duō)個(gè)分子片段同時(shí)對接進入蛋白質的結合位點，尋找片段的結合位置區(qū)域，是強有(yǒu)力的全新藥物設計(jì)工具，也可(kě)以用來(lái)表征和(hé)分析蛋白質結合位點處的特性。這一功能的實現需要DS CHARMm。

 

  •  DS Grow Scaffold

基于藥化反應生(shēng)長片段工具。能夠選取配體(tǐ)分子中某個(gè)原子或者某一個(gè)基團作(zuò)為(wèi)反應位點，選取經典的藥化反應進行(xíng)片段生(shēng)長，如：酰胺合成反應、醚合成反應。可(kě)選擇性的采用MM-GBMV/SA模型優化配體(tǐ)分子和(hé)/或選取的部分蛋白分子側鏈。zui後根據蛋白口袋匹配特性枚舉化合物并進行(xíng)帕累托優化。通(tōng)過這種方法設計(jì)得(de)到的分子更易于實驗合成。

 

  •  DS Replace Fragment

基于電(diàn)子等排體(tǐ)替換的骨架躍遷工具。可(kě)以在有(yǒu)受體(tǐ)蛋白結構的指導下進行(xíng)或者脫離蛋白結構的需要單獨進行(xíng)。可(kě)選擇性的采用MM-GBMV/SA模型優化配體(tǐ)分子和(hé)/或選取的部分蛋白分子側鏈。也可(kě)以選擇性的采用用戶自定義的分子描述符以基于結構相似性對分子進行(xíng)排序和(hé)過濾。zui後根據蛋白口袋匹配特性枚舉化合物并進行(xíng)帕累托優化。

 

基于藥效團的藥物發現和(hé)設計(jì)模塊

  •  DS Catalyst Conformation

多(duō)樣、完全且快速的構象模型生(shēng)成工具，可(kě)以選擇采用Polling或CAESAR算(suàn)法，也可(kě)采用系統搜索或随機方法生(shēng)成構象，生(shēng)成的構象可(kě)用于産生(shēng)藥效團模型或進行(xíng)數(shù)據庫搜索。

 

  •  DS Catalyst Hypothesis

對一組化合物進行(xíng)基于特性結構的比對并自動生(shēng)成藥效團模型的工具。這些(xiē)特性結構包括親疏水(shuǐ)性基團、氫鍵給體(tǐ)/受體(tǐ)和(hé)正/負電(diàn)荷基團等。産生(shēng)藥效團模型時(shí)如果提供具體(tǐ)的活性數(shù)據，可(kě)以産生(shēng)3D-QSAR藥效團并用之來(lái)預測新化合物的活性，如果在産生(shēng)藥效團的過程中考慮排除體(tǐ)積，從而引入受體(tǐ)占有(yǒu)空(kōng)間(jiān)位阻的信息，精修後得(de)到的藥效團模型可(kě)以提高(gāo)預測能力；産生(shēng)藥效團模型時(shí)如果不提供具體(tǐ)的活性數(shù)據，可(kě)根據化合物和(hé)藥效團疊合、匹配的情況對候選分子或三維數(shù)據庫搜尋結果的活性進行(xíng)定性的評價。對于已知受體(tǐ)-配體(tǐ)結合模式的晶體(tǐ)結構複合物，用戶可(kě)以基于該複合物真實的相互作(zuò)用特性直接産生(shēng)具有(yǒu)選擇性的藥效團模型。

 

  •  DS Catalyst Shape

用一個(gè)特定化合物的形狀作(zuò)模闆，确定可(kě)能與此模闆具有(yǒu)相似形狀的化合物。該模塊是對基于化學特征藥效團搜尋方法的一個(gè)有(yǒu)效補充。

 

  •  DS Catalyst Score

提供了分子和(hé)藥效團之間(jiān)比較、疊合的工具，快速地評價或排序實驗得(de)到的或數(shù)據庫中的化合物。

 

  •  DS Catalyst Structure Based Pharmacophore （SBP）

基于受體(tǐ)結構産生(shēng)精準的藥效團模型。SBP從受體(tǐ)位點的特性直接得(de)到相互作(zuò)用位點圖，并且将這個(gè)信息轉化成适用于快速三維數(shù)據庫檢索的藥效團模型。這些(xiē)相互作(zuò)用位點圖還(hái)可(kě)以進行(xíng)編輯、分類，以确保隻有(yǒu)zui重要的信息會(huì)被保留下來(lái)用于虛拟篩選。同時(shí)SBP中還(hái)可(kě)考慮受體(tǐ)活性位點處氨基酸殘基的空(kōng)間(jiān)排布，使得(de)通(tōng)過虛拟篩選得(de)到的分子不僅滿足和(hé)受體(tǐ)結合位點化學特征上(shàng)的互補，還(hái)可(kě)以在空(kōng)間(jiān)上(shàng)很(hěn)好地結合在活性位點空(kōng)腔處。SBP引入了那(nà)些(xiē)使用受體(tǐ)結構信息的方法，這些(xiē)方法已經在高(gāo)通(tōng)量篩選的實驗環境中所使用。使用Catalyst SBP模塊，用戶可(kě)以方便地構建屬于自己的藥效團數(shù)據庫。

 

  •  DS Catalyst DB Build

建立及管理(lǐ)化合物的三維結構數(shù)據庫，與DS Catylyst DB Search可(kě)配合使用，用于基于藥效團模型的化合物數(shù)據庫虛拟篩選。

 

  •  DS Catalyst DB Search

基于藥效團進行(xíng)數(shù)據庫搜索的工具，可(kě)以幫助科研人(rén)員查找到可(kě)能的先導化合物。這些(xiē)可(kě)檢索的藥效團中包含了結合特征、形狀以及特性約束等信息，将這樣的藥效團作(zuò)為(wèi)一個(gè)數(shù)據庫的檢索條件，在包含了成千上(shàng)萬分子結構的商業或內(nèi)部數(shù)據庫中進行(xíng)查詢。DS Catalyst DB Search在檢索時(shí)還(hái)考慮了分子三維結構的柔性。

 

  •  DS De Novo Ligand Builder

藥效團引導的全新配體(tǐ)構建工具。它采用一種新穎而獨特的基于片段的藥物設計(jì)方法（FBDD），片段放置的位置受藥效團支配。這樣産生(shēng)的化合物不僅與蛋白活性位點互補，而且化合物之間(jiān)的互補性有(yǒu)利于産生(shēng)新的先導化合物。這個(gè)有(yǒu)力的工具能用于迅速産生(shēng)許多(duō)包含與特定靶标結合必需特征的化合物。

 

  •  PCDB （PharmaCoreDB）

PCDB是由北京大(dà)學聯合上(shàng)海藥物所、創騰科技(jì)有(yǒu)限公司和(hé)中國醫(yī)學科學院藥物所、四川大(dà)學及華東理(lǐ)工大(dà)學，共同推出的一個(gè)具有(yǒu)自主知識産權的，面向生(shēng)命科學和(hé)藥物研發領域的藥效團數(shù)據庫（該數(shù)據庫的研發得(de)到了國家(jiā)863課題的資助）。PCDB 2.0提供了超過2300個(gè)基于靶标結構或活性小(xiǎo)分子的藥效團，并按照靶标類型、蛋白來(lái)源、相關疾病、治療領域、生(shēng)化類型等方面進行(xíng)了分類，其中的大(dà)多(duō)數(shù)藥效團都經過檢查并根據需要進行(xíng)手工修正，具有(yǒu)很(hěn)高(gāo)的可(kě)靠性。相關研究結果表明(míng)該藥效團數(shù)據庫可(kě)以很(hěn)好地應用于活性分子的篩選、多(duō)靶标多(duō)配體(tǐ)結合研究、中藥多(duō)組分協同作(zuò)用機理(lǐ)研究等藥物研究的熱點領域，同時(shí)在發現現有(yǒu)藥物的新用途方面也有(yǒu)很(hěn)好的應用前景。

 

  •  PharmaDB

藥效團數(shù)據庫，包含基于scPDB（2012）中7028個(gè)複合物晶體(tǐ)結構構建的117423個(gè)藥效團模型，并根據不同的靶标類型進行(xíng)了分類，是目前市場(chǎng)上(shàng)zui大(dà)的受體(tǐ)-配體(tǐ)複合物藥效團數(shù)據庫。結合PharmaDB，Discovery Studio可(kě)以快速有(yǒu)效地進行(xíng)反向找靶、中草藥有(yǒu)效成分的确定以及化合物毒副作(zuò)用評價。

 

基于小(xiǎo)分子的藥物發現和(hé)設計(jì)模塊

  •  DS QSAR，DS QSAR+

定量構效關系研究工具。可(kě)以計(jì)算(suàn)接近千種與生(shēng)物活性或ADME/T性質相關的描述符，包括分子拓撲描述符、分子指紋在內(nèi)的一系列基本性質。同時(shí)可(kě)以調用半經驗量子力學程序VAMP計(jì)算(suàn)與電(diàn)子相關的描述符。還(hái)提供了多(duō)種統計(jì)工具，如Bayesian模型、多(duō)元線性回歸、偏zui小(xiǎo)二乘法等，用于對各種複雜數(shù)據進行(xíng)建模和(hé)數(shù)據挖掘。

 

  •  DS MMP

能夠利用以前的實驗數(shù)據快速獲取活性懸崖（activity cliff），用來(lái)理(lǐ)解結構已知的化合物相關基團之間(jiān)性質差異，從而設計(jì)結構新穎的化合物。

 

  •  DS DMOL3 Descriptor

使用基于泛函密度理(lǐ)論的量子力學程序DMOL3計(jì)算(suàn)分子中與電(diàn)子相關的描述符。

 

  •  DS Library Design

大(dà)規模組合化學庫的構建和(hé)分析工具。Library Design模塊提供了一整套專為(wèi)化學庫設計(jì)而定制(zhì)的分子相似性和(hé)多(duō)樣性聚類分析方法。用戶可(kě)以快速地構建各種組合化學庫，應用強大(dà)的統計(jì)學分析和(hé)顯示工具對組合化學庫的各種性質進行(xíng)分析和(hé)比較，在化學庫設計(jì)過程中使用Pareto優化方法優化多(duō)種性質等，以達到用戶按實際需要對化合物庫進行(xíng)整理(lǐ)和(hé)改造的目的。

 

  •  DS ADMET & TOPKAT Toxicity Bundle

提供了從化學結構預測吸收、分布、代謝、排洩（ADME）和(hé)毒理(lǐ)性質的工具。優化ADME/T性質在藥物研發過程中是非常關鍵的，因為(wèi)據統計(jì)超過80%的新化學實體(tǐ)在新藥研究的後期被淘汰。初步估計(jì)這些(xiē)失敗的原因有(yǒu)一半是由于ADME/T性質不符合要求。ADMET模塊提供了計(jì)算(suàn)ADME/T預測值的工具，能夠在藥物發現的早期階段就對可(kě)能有(yǒu)問題的新化學實體(tǐ)進行(xíng)預測。運用這些(xiē)模塊将顯著地降低(dī)藥物發現的費用，同時(shí)節省了成功候選藥物發展和(hé)評估的時(shí)間(jiān)。DS ADMET現在包含了血漿蛋白結合、肝毒性、人(rén)細胞色素P450 2D6酶結合、被動的腸內(nèi)吸收性、血腦(nǎo)屏障穿透性、25合下的水(shuǐ)溶性等6個(gè)模型。建立這些(xiē)模型的數(shù)據來(lái)源于大(dà)量文獻報道(dào)和(hé)實驗的數(shù)據，同時(shí)這些(xiē)模型都得(de)到了廣泛的驗證。它們可(kě)以用來(lái)分析和(hé)設計(jì)虛拟組合庫，也可(kě)以用來(lái)分析單個(gè)分子。TOPKAT模塊提供了化合物毒理(lǐ)性質預測工具。通(tōng)過化合物的二維結構信息構建高(gāo)質量的QSTR（定量結構-毒性關系）模型，并對各類有(yǒu)機化合物的諸如急性毒性、慢性毒性、誘變性、再生(shēng)性等毒理(lǐ)性質進行(xíng)預測，同時(shí)還(hái)可(kě)以考慮化合物對環境毒性的影(yǐng)響，大(dà)大(dà)節省實驗的時(shí)間(jiān)和(hé)投入。DS TOPKAT的技(jì)術(shù)——“預測空(kōng)間(jiān)”評估驗證技(jì)術(shù)（OPS ——Optimum Prediction Space），以及高(gāo)效的批處理(lǐ)預測能力，使得(de)它可(kě)以對大(dà)批量的有(yǒu)機化合物的毒理(lǐ)性質進行(xíng)快速而準确的預測，滿足各類企業和(hé)研究機構對化合物進行(xíng)毒理(lǐ)研究的需求。目前，DS中所有(yǒu)TOPKAT毒性模型均以QMRF格式提交至歐洲委員會(huì)聯合研究中心，遵循QSAR模型驗證的OECD原則，保障了其規範性和(hé)可(kě)靠性。研究者也可(kě)以将自己的毒性數(shù)據與已有(yǒu)的毒性數(shù)據進行(xíng)整合，構建新的TOPKAT毒性模型。

 

生(shēng)物大(dà)分子X-ray晶體(tǐ)結構解析模塊

  •  DS X-RAY

X-ray科學功能模塊為(wèi)從事X射線晶體(tǐ)學家(jiā)和(hé)基于結構的藥物設計(jì)科學家(jiā)提供了從X射線晶體(tǐ)學實驗數(shù)據到結構構建和(hé)精修的全套工具和(hé)工作(zuò)流程。基于成熟的CNX軟件包和(hé)DS的流程搭建平台，可(kě)以很(hěn)方便地通(tōng)過工具面闆、工作(zuò)流程、命令行(xíng)等多(duō)種方式實現結構的檢測和(hé)精修，包括産生(shēng)電(diàn)子密度圖、去除水(shuǐ)分子、驗證配體(tǐ)的位置和(hé)相互作(zuò)用等操作(zuò)。此外，還(hái)可(kě)以進行(xíng)蛋白-配體(tǐ)複合物結構的高(gāo)通(tōng)量預測計(jì)算(suàn)。通(tōng)過配體(tǐ)在蛋白中的放置、結構優化、溶劑化等一系列自動流程化的運作(zuò)來(lái)實現蛋白-配體(tǐ)複合物結構的高(gāo)通(tōng)量計(jì)算(suàn)。